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Apr 12, 2023

Cuantificación de la heterogeneidad intratumoral en ratones y pacientes mediante máquina

Nature Biomedical Engineering (2023)Citar este artículo

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En oncología, la heterogeneidad intratumoral está estrechamente relacionada con la eficacia de la terapia y puede caracterizarse parcialmente mediante biopsias tumorales. Aquí mostramos que la heterogeneidad intratumoral se puede caracterizar espacialmente a través de clasificadores de aprendizaje de múltiples vistas específicos del fenotipo entrenados con datos de tomografía por emisión de positrones (PET) dinámica e imágenes de resonancia magnética (IRM) multiparamétricas. Los clasificadores entrenados con datos de PET-MRI de ratones con cáncer de colon subcutáneo cuantificaron los cambios fenotípicos resultantes de un tratamiento dirigido inductor de apoptosis y proporcionaron mapas de probabilidad biológicamente relevantes de los subtipos de tejido tumoral. Cuando se aplicó a datos retrospectivos de PET-MRI de pacientes con metástasis hepáticas de cáncer colorrectal, los clasificadores entrenados caracterizaron subregiones de tejido intratumoral de acuerdo con la histología del tumor. La caracterización espacial de la heterogeneidad intratumoral en ratones y pacientes a través de imágenes multiparamétricas y multimodales con la ayuda del aprendizaje automático puede facilitar las aplicaciones en oncología de precisión.

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Los principales datos que respaldan los resultados de este estudio están disponibles en el documento y su información complementaria. Los datos preclínicos están disponibles del autor correspondiente a pedido razonable. Los datos clínicos no se pueden compartir debido a las obligaciones de confidencialidad del paciente.

Siempre que correspondía, se utilizaron métodos predeterminados de MATLAB para los análisis de aprendizaje automático. El código personalizado para la visualización y el procesamiento de datos está disponible a pedido del autor correspondiente.

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Agradecemos a S. Castaneda Vega del Werner Siemens Imaging Center por su ayuda con el análisis de imágenes y a M. Siegemund de la Universidad de Stuttgart por brindar apoyo con la terapia Db-scTRAIL. BJP recibió apoyo para la investigación descrita en este estudio del Séptimo Programa Marco de la Unión Europea (FP7/2007–2013) bajo el acuerdo de subvención del Consejo Europeo de Investigación número 323196 (ImageLink) y Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG, Fundación Alemana de Investigación) bajo la Estrategia de Excelencia de Alemania (EXC-2180390900677). BS es miembro del grupo de excelencia "Machine Learning in the Sciences" financiado por Deutsche Forschungsgemeinschaft bajo la Estrategia de Excelencia de Alemania - EXC número 2064/1 - Proyecto número 390727645.

Centro de Imágenes Werner Siemens, Departamento de Imágenes Preclínicas y Radiofarmacia, Universidad Eberhard Karls Tübingen, Tübingen, Alemania

Prateek Katiyar, Johannes Schwenck, Mathew R. Divine, Vaibhav Agrawal, Bernd J. Pichler y Jonathan A. Disselhorst

Instituto Max Planck de Sistemas Inteligentes, Tübingen, Alemania

Prateek Katiyar, Vaibhav Agrawal y Bernhard Schölkopf

Clúster de excelencia iFIT (EXC 2180) 'Terapias tumorales guiadas por imágenes e instruidas funcionalmente', Universidad Eberhard Karls de Tübingen, Tübingen, Alemania

Johannes Schwenck, Sergio Gatidis, Alfred Königsrainer, Leticia Quintanilla-Martinez, Christian the Fern, Bernhard Schölkopf, Bernd J. Pichler y Jonathan A. Disselhorst

Departamento de Medicina Nuclear e Imagen Clínica Molecular, Universidad Eberhard Karls Tübingen, Tübingen, Alemania

Johannes Schwenck y Christian la Fougère

Instituto de Patología y Neuropatología, Universidad Eberhard Karls de Tübingen y Centro Integral del Cáncer, Hospital Universitario de Tübingen, Tübingen, Alemania

Leonie Frauenfeld, Úrsula Kohlhofer y Leticia Quintanilla-Martínez

Departamento de Radiología, Universidad Eberhard Karls Tübingen, Tübingen, Alemania

sergios gatidis

Instituto de Biología Celular e Inmunología, SRCSB, Universidad de Stuttgart, Stuttgart, Alemania

Roland Kontermann

Departamento de Cirugía General, Visceral y de Trasplante, Hospital Universitario de Tübingen, Tübingen, Alemania

Alfred Koenigsrainer

Consorcio Alemán del Cáncer (DKTK) y Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ), Heidelberg, Alemania

Christian la Fougère y Bernd J. Pichler

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PK, JAD, MRD y BJP diseñaron las imágenes preclínicas y los experimentos ex vivo. JAD y MRD recogieron los datos de imágenes preclínicas. JS, SG y ClF conceptualizado y realizado el trabajo de imagen clínica. LF, UK y LQ-M. realizó el trabajo de histopatología y escribió los hallazgos de patología. RK proporcionó la terapia Db-scTRAIL. AK realizó la cirugía. PK, JAD, BS y BJP diseñaron la canalización algorítmica de aprendizaje automático. PK realizó los experimentos de aprendizaje automático y preparó todas las figuras. PK, VA y JS realizaron el análisis de datos. PK, JS, LF, UK, LQ-M., JAD y BJP escribieron el artículo. Todos los autores contribuyeron a la versión final del artículo.

Correspondencia a Bernd J. Pichler.

PK está trabajando en los Institutos Novartis para la Investigación Biomédica en inteligencia artificial y aprendizaje automático. JAD está trabajando en Siemens Healthineers. BS tiene una empresa derivada y está trabajando con varias empresas en inteligencia artificial y aprendizaje automático. BJP tiene varias colaboraciones de investigación con Siemens, Bruker y compañías farmacéuticas más grandes. Sin embargo, ninguna de estas afiliaciones está directamente vinculada a este trabajo. Los demás autores declaran no tener intereses contrapuestos. RK es un inventor designado de patentes que cubren la tecnología TRAIL y consultor de Immatics, Roche, SunRock y Oncomatryx.

Nature Biomedical Engineering agradece a Nathaniel Braman, Faisal Mahmood y Natarajan Raghunand por su contribución a la revisión por pares de este trabajo.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

a, De izquierda a derecha: tinciones A-Casp-3 y F4-80 de un tumor Th-24 ejemplar. Las imágenes del recuadro muestran macrófagos presentes en el borde y en el área fibrosa del tumor. b, Los recuadros de MT muestran dos regiones no apoptóticas del tumor Th-24 que consisten principalmente en tejido fibroso suelto. c, El recuadro H&E muestra además una pequeña región necrótica presente en la parte superior del tumor.

De izquierda a derecha, pares de columnas: mapas de probabilidad de viabilidad, NF y apoptosis del CRLM que se muestran en la Fig. 6, predichos por los clasificadores PET y MRI. Para ambos modelos, los valores de probabilidad de cada vóxel en los mapas de todos los fenotipos suman uno.

El gráfico de correlación de Pearson que ilustra la relación entre las fracciones de tejido viable y NF predichas por los clasificadores a, PET/MRI, b, MRI y c, PET Random Forest y las evaluaciones de la realidad del terreno realizadas por el patólogo utilizando la histología del tumor. Los coeficientes de correlación se indican con el símbolo ρ. Para cada portaobjetos de histología, el clasificador predijo que las fracciones viables, de apoptosis y de tejido NF sumaban 1,0.

Por columnas, de izquierda a derecha: histología H&E, A-Casp-3 y MT de seis tumores representativos del conjunto de pruebas, y los mapas fenotípicos correspondientes predichos por los clasificadores PET/MRI y PET/MRITOP. El modelo PET/MRITOP se entrenó utilizando los datos de entrenamiento combinados de las ocho características más relevantes de PET/MRI, que se muestran en la Fig. 4g. Los pares superior, medio e inferior de los tumores pertenecen a los grupos Control de prueba, Th-24 y Th-72, respectivamente. Los mapas fenotípicos son mapas de probabilidad conjunta que fueron codificados por colores según el mapa de colores de la clase de tejido tumoral que se muestra en la clave. Por lo tanto, los clasificadores entrenados asignaron probabilísticamente cada vóxel en los mapas fenotípicos a cualquiera de las tres clases fenotípicas. Las flechas codificadas por colores en la histología indican la clase fenotípica respectiva. La imagen del primer recuadro muestra un parche del tumor de control que contiene tejido tumoral viable y necrosis. El segundo recuadro ilustra haces de células tumorales viables distribuidas dentro de una región en gran parte apoptótica del tumor Th-24. Por último, la imagen del tercer recuadro muestra el microambiente altamente complejo del tumor Th-72.

En columnas, de izquierda a derecha: histología H&E de cuatro CRLM, cada uno resecado de un paciente diferente, los mapas fenotípicos correspondientes predichos por los clasificadores PETTOP, MRITOP, PET/MRITOP y PET/MRI, y los mapas de probabilidad factorizados de cada fenotipo para el Modelo PET/MRITOP. El modelo PET/MRITOP se entrenó utilizando los datos de entrenamiento combinados de las ocho características más relevantes de PET/MRI, que se muestran en la Fig. 4g. Mientras que los modelos PETTOP y MRITOP fueron entrenados usando las características relevantes solo de las respectivas modalidades. Las líneas sólidas dividen los ejemplos presentados por paciente y los contornos azules en la histología aíslan el tumor del tejido hepático. La metástasis de la tercera fila era demasiado grande para ser procesada en un solo portaobjetos de histología y, por lo tanto, tuvo que ser seccionada en tres piezas separadas. Las líneas negras discontinuas en la imagen H&E unida muestran los bordes de las unidades tumorales separadas. Los mapas fenotípicos son mapas de probabilidad conjunta que fueron codificados por colores según el mapa de colores de la clase de tejido tumoral que se muestra en la clave. Por lo tanto, los clasificadores entrenados asignaron probabilísticamente cada vóxel en los mapas fenotípicos a cualquiera de las tres clases fenotípicas. Las flechas codificadas por colores en la histología indican la clase fenotípica respectiva, mientras que la flecha blanca apunta hacia la región del tumor que todos los modelos clasificaron erróneamente. Los cuatro recuadros muestran regiones tumorales viables dentro del CRLM en gran parte necrótico. Los mapas de probabilidad factorizados del clasificador PET/MRI se muestran en la figura 6.

El flujo de trabajo de MSC comprendía en términos generales tres etapas de análisis. La primera y la segunda etapa utilizaron agrupamiento espectral para segmentar los datos de resonancia magnética multiparamétrica y PET dinámico 18F-FDG, respectivamente. En la tercera etapa se combinó información complementaria de los dos pasos anteriores para obtener los mapas PET/RM de heterogeneidad intratumoral. WMRI y WPET denotan las matrices de afinidad que produjeron los resultados de agrupación óptimos para las modalidades asociadas. La matriz de afinidad PET/MRI, WPET/MRI, se obtuvo mediante una combinación convexa de las matrices de las dos vistas, donde el parámetro α regulaba la influencia de cada vista. Los parámetros óptimos en cada paso se seleccionaron en función de una búsqueda en cuadrícula para maximizar el DSC entre los mapas de agrupamiento de imágenes e histología.

Métodos complementarios y referencias.

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Reimpresiones y permisos

Katiyar, P., Schwenck, J., Frauenfeld, L. et al. Cuantificación de la heterogeneidad intratumoral en ratones y pacientes a través de modelos de aprendizaje automático entrenados con datos de PET-MRI. Nat. biomedicina ing (2023). https://doi.org/10.1038/s41551-023-01047-9

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Recibido: 05 enero 2021

Aceptado: 26 abril 2023

Publicado: 05 junio 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41551-023-01047-9

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